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何首乌伤肝？易感基因告诉你答案
何首乌作为补益类中药的一种，千百年来广泛应用、“战绩赫赫”：安神、养血、活络，解毒、消痈……但近年来，以肝损伤为代表的重要安全性问题和事件频发，何首乌也因此频见社会舆论，引发关注。
哪些人服用何首乌或其主要功能物质会伤肝？解放军总医院第五医学中心全军中医药研究所与中南大学湘雅医院临床药理研究所合作，首次发现何首乌诱发特异质肝损伤的易感基因，表明何首乌仅对极少数特定人群有肝损伤风险，但对绝大多数人群是安全的。该研究成果发表在美国肝病学会《肝脏病》杂志上。
抽丝剥茧 筛出免疫因子
“我们通过大量的临床回顾性和前瞻性病例分析发现，何首乌肝损伤为特异质型，即发病与否和服药的时间、疗程和剂量无明显关系。”全军中医药研究所研究院肖小河在接受科技日报记者采访时表示，这只与极少数人群有关。除此之外，前期研究还发现何首乌导致的肝损伤在人体免疫异常活化或自身免疫性疾病基础上高发。
这会与哪些高表达的免疫因子有关？全军中医药研究所通过分析大量的何首乌肝损伤临床样本和进一步的实验研究，“筛”出了人体内6种高表达的免疫炎症因子，如参与局部炎症和内皮细胞活化的TNF-α等，确定其为何首乌肝损伤易感人群的主要特征之一。
既然找到了免疫因子，又有一个问题摆在研究人员面前。就像有些人对海鲜过敏，是由于海鲜中含有相应的过敏蛋白一样，究竟何首乌中的哪些成分诱发了这些免疫因子高水平表达，从而导致免疫特异质肝损伤？
记者了解到，二苯乙烯苷类和蒽醌类为何首乌两大主要成分，其中蒽醌类物质主要有芦荟大黄素、大黄酸等，成分多且复杂；二苯乙烯苷类物质则被学界认为是何首乌发挥补益作用的主要物质，研究者进行何首乌抗衰老、乌发等的成分研究时，多将目光集中于此。
果然，这次研究发现，在人体免疫异常活化状态下，何首乌中的顺式-二苯乙烯苷和大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷两大成分更易增加肝损伤风险，具有免疫促进作用的反式-二苯乙烯苷成分则“火上浇油”，可进一步协同加剧肝损伤程度。
刨根问底 找到等位基因
回归到免疫因子高表达的根源，有没有基因在调控？这是肖小河以及整个研究团队想迫切解答的问题。
一项包括15例何首乌致肝损伤患者、33例其他药物致肝损伤患者和99例正常人群进行对照的实验随即开展，通过基因分型技术进行分析发现，与人类白细胞抗原相关的HLA-B*35:01基因在何首乌致肝损伤患者中出现的频率高达45.4%。
为了确定该等位基因对何首乌致特异性肝损伤的影响，研究人员还进行了一项前瞻性研究，有72名患者接受了为期4周的何首乌相关治疗。以上研究皆指向了同一结论：HLA-B*35:01等位基因是何首乌致肝损伤的遗传危险因素。
肖小河指出，携带该基因的人群在服用何首乌及相关制品时并非一定造成肝损伤，但他们面临着更高的潜在风险。
从下游的疾病表征到中游的细胞免疫因子，再到上游的调控基因，研究人员一层层剥开了何首乌的安全性之谜。何首乌致免疫特异质肝损伤的生物机制也呼之欲出。
“我们首次提出了‘三因致毒’假说，亦称‘柴-油-火星子’学说。”肖小河进一步介绍，“柴”指的是处于免疫异常活化的机体，如银屑病、关节炎等患者；何首乌本身就具有良好的免疫促进作用，可以看成是“油”；而“火星子”便是前文提及的何首乌两大“风险”成分。这三者协同诱发疾病，任何单一因素的缺失都将难以导致严重的特异质肝损伤。
在肖小河看来，未来科学制定何首乌及其相关制剂来防控肝损伤又多了一项理论基础，中医药安全用药也将以多药物多领域的研究为根基，迈向精准医疗时代。据他透露，下一步将解析易感基因HLA-B*35:01的功能，探讨何首乌诱发免疫特异质肝损伤的分子机制。 |
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