木落识岁秋，瓶冰知天寒。衰老，即增龄性衰老，表现为一系列难以逆转的组织器官健康水平与功能下降，导致衰老相关疾病如阿尔兹海默症、心血管疾病和骨关节炎等的高发。随着现代科技的发展，人们逐步意识到干预衰老速度和寿命长度，或能防治衰老相关疾病、实现健康衰老。科研人员将衰老的新型研究技术与疾病模型结合，追本溯源，发现衰老过程中干细胞耗竭增加、衰老细胞清除率减少、细胞间通讯改变以及营养感受失调，且衰老细胞表现出基因组不稳定、表观遗传修饰改变以及端粒缩短等特征。然而，“知天命”并不等于“听天由命”。当前，科研人员将目光聚焦于小分子药物治疗、干细胞治疗、基因治疗、科学节食以及运动等方面，期望通过对特定组织器官或机体的衰老水平进行干预，从而促进生理上保持更年轻和更健康的状态。
① 小分子药物干预
寻找可干预衰老进程以及延长健康寿命的“灵丹妙药”是衰老研究的一个关键方面。目前最具前景的延缓衰老药物主要有雷帕霉素、二甲双胍、亚精胺、NAD+(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)补充剂、Senolytics类药物等。这类药物通常在模式动物甚至是人体内表现出明显的延缓衰老效果，且副作用低，安全性好，是延缓衰老药物界的“扛把子”。
以mTOR抑制剂雷帕霉素为例，早在2009年便被证明能够延长老年小鼠的寿命，不同的研究表明其除了能延缓衰老，还能提高健康寿命，对衰老相关疾病如改善认知水平，预防癌症都有“奇效”。雷帕霉素目前已通过FDA批准并使用于临床治疗。
二甲双胍在线虫和小鼠中已发现具有延长寿命的作用，而在人体中，一项Cardiff大学回顾性研究报道二甲双胍治疗的II型糖尿病患者的中位数生存时间比非患者更长。2015年，美国FDA还通过了TAME(Targeting Aging With Metformin)项目开展二甲双胍人体衰老干预研究。
亚精胺水平随衰老而下降，已有研究报道饮食中补充亚精胺可以延长酵母、线虫、果蝇和小鼠的寿命。2011年，Hadassah-Hebrew大学的科学家发现亚精胺能促进人毛发生长和上皮干细胞功能。2019年，牛津大学Anna Simon等人发现亚精胺减慢人类B细胞衰老速度。
此外，小有名气的NAD+也不甘示弱，多项小鼠的研究表明，它能够延长健康寿命，如Shin-ichiro Imai及Rafael de Cabo团队发现烟酰胺单核苷酸或烟酰胺处理小鼠能够改善小鼠健康状态。
近期的“不老药”新秀Senolytics类药物逐渐为人们所知，这类药物最显著的特点就是能靶向清除衰老细胞。Senolytic药物可延缓或抑制动脉粥样硬化、糖尿病、肌少症和骨关节炎等衰老相关疾病。例如James L. Kirkland团队使用清除衰老细胞的药物(达沙替尼和槲皮素组合)处理小鼠，显著提高年老小鼠的身体机能且延长寿命。邓宏魁团队开发了SSK1药物，能够靶向半乳糖苷酶消除衰老细胞，减轻衰老小鼠的炎症反应，改善机体功能。也有不少药物公司，如Senolytic Therapeutics已开展此类药物的开发。
不仅如此，“长寿套餐”还加入了奥替普拉、维生素C、槲皮素等成员，中科院刘光慧团队研究发现这些药物能够延缓人类干细胞衰老。相信未来将有更多适用于临床的延缓衰老小分子药物被发掘与研究，减轻衰老相关疾病患者的负担，提高生活质量。
② 干细胞治疗
衰老过程还与干细胞数量和活性降低有关，而干细胞是受损组织或细胞再生潜力的来源。近年来，诱导多能干细胞(iPSC)、间充质干细胞(MSC)在再生医学和衰老相关疾病干预领域中备受关注。
诱导多能干细胞原则上可以分化成各种类型的细胞，如成纤维细胞、神经细胞和血管内皮细胞等;间充质干细胞也具有一定的分化能力，能分化为成骨细胞、脂肪细胞、软骨细胞、肌细胞等。临床上，将分化的细胞移植至炎症或不同受损部位，通过产生具有生物活性的化学因子来促进受损组织修复。
这类干细胞疗法已被证明可以治疗许多衰老相关疾病。如Tom K Kuo等人利用骨髓来源的小鼠间充质干细胞移植，成功挽救了实验性肝衰竭症状，促进肝脏再生，为肝脏疾病的治疗提供了一种可能的替代器官移植的治疗方法。Damian Garcia-Olmo等人利用脂肪间充质干细胞移植治疗克罗恩病，该研究已进入三期临床试验，一年后随访康复率可达50%。
2018年，中科院周琪和胡宝洋团队在帕金森病猴模型中进行人胚胎干细胞来源的神经细胞移植治疗的尝试并取得了显著效果，目前已经开展首批临床研究。这些报道表明，干细胞治疗在多种组织方面具有促进再生与缓解衰老相关疾病有广泛的应用前景。
③ 基因治疗
除了在干细胞水平进行衰老干预外，基因治疗也是衰老研究的关键一环。它可不是科幻电影中的“黑科技”，而是指利用非药物或手术手段，将基因片段导入细胞中进行疾病干预的治疗方法。传统的方法是利用重组的病毒载体进行基因导入，CRISPR/Cas9技术问世后，其成为基因治疗的强大助力。利用基因治疗能够缓解甚至逆转个体的衰老表征，从而使组织或器官“年轻化”。
早在1998年便有科学家尝试用病毒载体诱导胰岛素样生长因子IGF-1的表达，从而逆转了小鼠骨骼肌中与年龄相关的变化。经过治疗的老年小鼠的体力比对照组增强了30%。还有研究通过基因治疗增加端粒蛋白复合物TRF1表达，能有效改善老年小鼠的认知功能、肌肉能力、慢性贫血等衰老相关病理特征。美国索尔克研究所的科研人员通过对Oct4、Sox2、c-Myc、Klf4重编码因子的间歇性诱导表达，诱导细胞重编程，发现能逆转早衰症小鼠的衰老表征，并使小鼠寿命延长了30%。不仅如此，该研究所还报道通过CRISPR/Cas9基因编辑的基因治疗能够减少因LMNA基因缺陷产生的有毒蛋白Progerin，从而抑制Hutchinson-Gilford早衰综合征(HGPS)小鼠中的早衰表型。此外，刘光慧团队首次从概念上证明了通过基因导入干细胞“年轻化”因子如DGCR8、CBX4、YAP/FOXD1、CLOCK等治疗骨关节炎的可行性，为衰老相关疾病的干预提供了全新的解决方案，在老年医学和再生医学中具有广阔的应用前景。
值得一提的是，基因编辑技术结合干细胞疗法是近年来中备受瞩目的衰老干预手段。用于基因治疗的改造后干细胞来源于患者自身，具有避免自身免疫、安全性高的优势。干细胞与基因治疗在衰老干预和再生医学领域已经取得了显著进展。例如，刘光慧等人利用抗氧化转录因子NRF2基因的遗传特性，采取第三代腺病毒载体HDAdV介导的基因编辑技术定向改造人类胚胎干细胞，并通过定向分化获得增强型间充质干细胞。改造后的增强型干细胞在移植治疗小鼠后肢缺血中表现出更优的有效性及安全性。此外，团队还通过靶向编辑单个长寿基因FOXO3，产生了世界上首例遗传增强的人类血管细胞。这些工作为探索利用遗传增强型(干)细胞移植实现组织器官再生修复及延缓机体衰老提供了可能性，为探索基因治疗干预衰老相关疾病提供了重要理论依据。
④ 主动健康
主动健康是“健康老龄化”的向导，科学节食和适量运动是积极应对老龄化社会的“大势所趋”。科学节食(卡路里限制)是一种通过减少正常饮食量或减少食物中热量摄入的干预手段，这种方式被证明能够延长寿命，预防衰老相关疾病，进而延长健康寿命。传说中的“酒足饭饱”其实并不能实现高质量的生活状态，而恰恰大量食物的冗余会加重肠胃负担，且肥胖带来的高血压和糖尿病让人们苦不堪言。长达近百年的研究发现，科学节食对酵母、果蝇、线虫和哺乳动物均有一定的延缓衰老效果。科学节食能调控线粒体网络、重构过氧化物酶体延长线虫寿命。节食介导表观遗传调控影响衰老，在一定程度上阻止衰老相关的DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑变化。科学节食能促进表观调控因子Sirtuins家族的表达或其酶活性从而延长寿命。近期，中科院刘光慧团队针对衰老过程中组织器官的异质性和复杂性，绘制了节食条件下的大鼠高通量单细胞和单核转录组图谱，揭示了科学节食调节多组织免疫炎症的新型分子机制。
生命不息，运动不止。适量运动也是提高生活质量和延缓衰老的有效方式之一。年龄增长带来的肌肉质量下降和骨密度减少会使老年人行动不似从前便利，不同运动或练习方式则会阻止这种退行。运动带来的有利影响并不仅限于肌肉，相关研究也发现定期骑行的人不仅力量没有丧失，身体脂肪或胆固醇水平也有所限制。且锻炼可良性刺激大脑海马体活动，抵抗抑郁提高记忆力，抑制脑萎缩，为预防神经退行性系统疾病带来希望。科研人员认同适量的运动能增加血液循环和新生血管的生成，远离静脉血栓栓塞症。适量运动还会增加体脂燃烧从而提高极端环境中的耐力，且通过一系列的信号传递促进健康线粒体生成、糖脂能量代谢平衡和氧自由基清除来保护人体健康。北京大学韩敬东团队发现节食或运动干预也能通过染色质重塑蛋白Chd1抑制非编码RNA和转座子表达从而延长寿命。
衰老的相关研究目前已进入一个黄金时代，《自然》150周年特刊推出“衰老和寿命干预”研究专题，且《自然》和《柳叶刀》在近期也分别发布了衰老相关领域的新刊《自然-衰老》与《柳叶刀-健康长寿》，旨在将影响衰老的关键因素、分子机制以及年龄相关疾病的研究发展为一个全新领域，推动衰老干预的临床发展，意味着“健康衰老”成为生命医学领域的研究重点。药物疗法靶点明确，干细胞疗法促进再生，基因治疗编辑可能，节食运动安全有效。然而考虑到物种生物学差异以及人类遗传异质性，衰老干预措施的临床试验和体系的广泛建立仍面临巨大的挑战，对于衰老生物学标志物的开发以及衰老水平的量化评估也至关重要。在未来，期待会有更多颠覆性创新干预措施能有效延缓衰老，实现“健康老龄化”的美好愿景。
(作者：王思，系中国科学院动物研究所副研究员;毕诗佳，系中国科学院动物研究所博士;王俏然，系中国科学院北京基因组研究所硕士)
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